tratto da http://www.galenotech.org

Due medicinali, per essere perfettamente uguali (nei limiti imposti dalle norme di buona preparazione) devono essere licenziati dallo stesso impianto di produzione, avere un’identica composizione in princìpi attivi (i quali devono avere la stessa granulometria e non devono presentare significative differenze percentuali in termini di eventuali polimorfi) ed in eccipienti; infine devono essere state sottoposte alla stessa lavorazione tecnologica.
Questo, come vedremo, significa che il medicinale definito equivalente (ex generico) non è mai perfettamente uguale al prodotto imitato, ma “essenzialmente simile”. Tuttavia, le differenze non sono tali da comportare risultati terapeutici significativamente differenti nella popolazione. In altri termini, il medicinale equivalente è, per definizione, terapeuticamente equivalente al prodotto imitato.

equivalenza fra medicinale equivalente e brand

L’equivalenza terapeutica tra due prodotti può essere dimostrata mediante ricerche cliniche comparative, effettuate su gruppi di pazienti con precisi disegni sperimentali. Nel caso di prodotti generici, la loro equivalenza terapeutica con i prodotti brand imitati può essere dimostrata in modo indiretto (senza una nuova sperimentazione clinica) mediante studi di bioequivalenza.

Due prodotti farmaceutici sono considerati bioequivalenti quando i loro profili concentrazione-tempo, ottenuti con la stessa dose somministrata, sono così simili che è improbabile producano differenze rilevanti negli effetti terapeutici e/o avversi.

Gli studi di bioequivalenza non utilizzano parametri clinici di efficacia, bensì si limitano a confrontare la biodisponibilità sistemica di due prodotti. I test di bioequivalenza sono basati sul confronto statistico di parametri farmacocinetici che caratterizzano la biodisponibilità dei due prodotti: generalmente vengono usati i parametri AUC, C_max e t_max; però, quando ciò non è possibile, si può ricorrere a parametri relativi all’escrezione urinaria o a parametri farmacodinamici direttamente correlabili con l’esposizione al farmaco.

(R. Magritte – Reproduction Interdite, 1937) quando scade il brevetto la riproduzione è permessa!

Una formulazione da testare ed una formulazione standard di riferimento sono definite bioequivalenti se si può determinare, con un buon livello di confidenza, che la differenza tra le loro biodisponibilità rientri in un intervallo predefinito come “intervallo accettabile” di bioequivalenza, convenzionalmente ritenuto compatibile con l’equivalenza terapeutica.

In pratica, i test di bioequivalenza consistono nel dimostrare che le differenze di biodisponibilità, che inevitabilmente esistono tra due prodotti essenzialmente simili, non superino un certo intervallo di variazione.

• bioequivalenza: equivalenza media di due farmaci aventi profilo di biodisponibilità accettabilmente simile (compreso circa nel 20% in più o meno dell’area sotto la curva);
• equivalenza terapeutica: parametro presunto in base ad una bioequivalenza media compresa nei parametri di accettabilità.

Con un sostanziale accordo internazionale, si è individuato l’intervallo accettabile di bioequivalenza adeguato a confrontare la biodisponibilità del prodotto test con quella del prodotto standard. Tale intervallo è fissato nel range 0,80-1,25, quando si considera la media dei rapporti individuali tra la AUC della formulazione assoggettata a test e quella della formulazione di riferimento; oppure è fissato entro il range ± 0,20 quando si utilizza la differenza tra parametri normalizzata per il parametro della formulazione standard; il livello di confidenza è generalmente fissato al 90%.

Il valore ± 20% è stato scelto perché i fenomeni biologici sono variabili, infatti due unità posologiche dello stesso farmaco, somministrate a due differenti soggetti o in diversi momenti, danno curve di biodisponibilità differenti entro un range del ± 20%.

L’intervallo di bioequivalenza è uno standard stabilito convenzionalmente attribuendo maggior rilievo alla variabilità del comportamento in vivo della formulazione piuttosto che la variabilità della risposta terapeutica nella popolazione dei pazienti. Un intervallo di bioequivalenza così ampio e, soprattutto, non differenziato per categoria terapeutica e per classe farmacologica, tende a trascurare le altre variabili farmacologiche e cliniche che possono incidere significativamente sull’equivalenza terapeutica di due prodotti e potrebbe essere talvolta inadeguato a garantire con sufficiente affidabilità che due prodotti giudicati bioequivalenti siano anche terapeuticamente equivalenti quando usati in una popolazione reale di pazienti. Al contrario, in alcuni casi l’intervallo di bioequivalenza potrebbe rivelarsi troppo stretto tanto da indurre in errore e portare ad escludere, sulla base del test di bioequivalenza, che due prodotti siano terapeuticamente equivalenti, mentre in realtà lo sono quando applicati ad una popolazione reale di pazienti.

Nonostante queste difficoltà, gli studi di bioequivalenza sono ritenuti sufficientemente adeguati per stimare in modo surrogato l’equivalenza terapeutica tra due formulazioni, essenzialmente simili, contenenti lo stesso principio attivo.

interscambiabilità generico – brand

In linea generale si può ragionevolmente accettare che i controlli preposti all’AIC (Autorizzazione Immissione in Commercio) dei medicinali equivalenti forniscano una sufficiente garanzia ad assicurare la loro interscambiabilità con il farmaco brand. Tuttavia, non si possono nascondere alcuni problemi che sono stati sottostimati o del tutto trascurati. I test di bioequivalenza, come vengono attualmente effettuati, consentono di stimare una “bioequivalenza media di popolazione”, e non una “bioequivalenza individuale”.

In termini esplicitamente critici, si sostiene che la stima della bioequivalenza media non valuta l’equivalenza della risposta alle due formuazioni (generico e brand) nei singoli soggetti. D’altra parte, facendo la parte dell’avvocato del diavolo, anche l’efficacia di un brand è valutata sulla popolazione e non sul singolo individuo.

Due formulazioni possono essere considerate “bioequivalenti per una popolazione” se, oltre al valore medio dei parametri di biodisponibilità, anche le loro distribuzioni attorno alle medie sono sufficientemente simili. Le AUC o le C_max di due formulazioni possono avere un valore medio sufficientemente simile, ma una varianza significativamente differente. 
In tal caso le due formulazioni non sono equivalenti per la popolazione perché le distribuzioni delle loro biodisponibilità sono significativamente differenti. Dimostrare la bioequivalenza di popolazione assume una significativa importanza per assicurare il medico che può attendersi un risultato terapeutico mediamente equivalente nella popolazione dei suoi pazienti, se inizia un nuovo trattamento con un farmaco generico piuttosto che con il prodotto brand.

La bioequivalenza di popolazione, tuttavia, non fornisce alcuna informazione circa la probabilità che la risposta del singolo paziente a due formulazioni sia equivalente. Per poter fare questa previsione occorre stimare la bioequivalenza individuale, ossia la bioequivalenza entro soggetto, e valutare in quale percentuale i singoli soggetti rispondono in modo equivalente al prodotto generico ed al prodotto innovatore. La biodisponibilità individuale si configura, dunque, come il criterio fondamentale per poter applicare la norma della sostituibilità tra formulazioni nel corso di un trattamento in atto, senza pregiudicare il profilo terapeutico e di sicurezza ottenuti con la prima formulazione.

Un secondo problema consiste nel fatto che i test di bioequivalenza sono fatti tra il singolo prodotto generico ed il prodotto brand. Questa situazione non garantisce che due o più generici dello stessobrand siano tra loro bioequivalenti. Per esempio, supponendo che un generico abbia una biodisponibilità (AUC)+15% ed un secondo generico una biodisponibilità –15%; entrambi sono bioequivalenti rispetto allo standard che imitano, ma non sono tra loro bioequivalenti.

Paul è poco più basso di Tony e poco più alto di John, ma Tony è molto più alto di John!

Questo problema non è stato ancora affrontato in Italia, a differenza degli Stati Uniti, dove un Red Book periodicamente aggiornato, riporta tutte le bioequivalenze studiate, indicando per ogni generico quali altri prodotti possa sostituire.

La spiegazione di questa diversità fra i generici è legata alla qualità merceologica: i generici devono corrispondere a requisiti di legge per quanto riguarda le specifiche delle materie prime ed i processi di produzione (GMP). Tuttavia, la spinta eccessiva alla riduzione dei prezzi, può comportare un utilizzo di materie prime meno pregiate e meno purificate (sebbene questa possibilità sia ridotta dalle tolleranze limite ammesse) e l’utilizzo di tecnologie meno affidabili e meno sofisticate, particolarmente per quanto riguarda il controllo di qualità.

La somiglianza prescritta per il medicinale equivalente si verifica allorché, rispetto al farmaco di riferimento, l’equivalente abbia una stessa composizione quali-quantitativa in principio attivo e la stessa forma farmaceutica (“equivalenza farmaceutica”), e presenti “bioequivalenza” rispetto al farmaco di riferimento. Se un generico presenta una equivalenza farmaceutica e una bioequivalenza rispetto al farmaco di riferimento, può essere considerato “essenzialmente simile” a questo.
Da tale similitudine viene presunta una equivalenza terapeutica che può verificarsi sia utilizzando farmaci chimicamente e farmacologicamente perfettamente uguali all’originale (generalmente farmaci inco-marketing), sia “alternative farmaceutiche” che differiscono dall’originale per gli eccipienti o per la tecnologia farmaceutica impiegata (ad es., capsule invece di compresse).

bioequivalenza, biodisponibilità, equivalenza terapeutica

Il concetto di bioequivalenza, è uno di motivi di perplessità per i medici prescrittori. Le leggi di riferimento sono il D.leg. 323/1996 convertito in Legge 425/1996.
La “bioequivalenza” tra farmaco di riferimento e generico viene valutata essenzialmente mediante lo studio della biodisponibilità, che ne costituisce requisito indispensabile. La bioequivalenza, a sua volta, costituisce presupposto per una probabile “equivalenza terapeutica”.

La valutazione di biodisponibilità di un prodotto generico rispetto all’originale viene valutata in base ad una serie di parametri chimici e fisiologici, con procedure semplificate rispetto alla registrazione del farmaco originale. In particolare la biodisponibilità di un prodotto farmaceutico viene valutata dal profilo medio delle curve concentrazione-tempo del principio attivo misurato su un campione di soggetti, generalmente volontari sani, e utilizzando il parametro “area sotto la curva” come indicatore della quantità di farmaco reso biodisponibile; vengono considerati anche altri parametri: la “concentrazione di picco massimo” e il “tempo di picco massimo” come indicatore di velocità in cui il principio attivo è reso disponibile.

Viene presunto che due prodotti con profili di biodisponibilità sufficientemente simili (e quindi “bioequivalenti”) siano anche “equivalenti dal punto di vista terapeutico”.
In altre parole l’equivalenza terapeutica viene presunta in base ad una bioequivalenza tra i due farmaci confrontati (per definizione infatti il farmaco generico deve essere bioequivalente rispetto al prodotto di riferimento).

Occorre sottolineare che gli studi tendenti a misurare la bioequivalenza dei prodotti non utilizzano parametri clinici di efficacia ma si limitano a confrontare la biodisponibilità sistemica di due prodotti, che può essere simile ma non uguale, in quanto ci si basa sul concetto che due prodotti farmaceutici, pur avendo un profilo di disponibilità anche diverso (purché compreso in un certo range), possano essere equivalenti anche sul piano terapeutico. Le norme internazionali, infatti, stabiliscono un range di variabilità convenzionalmente riconosciuto come “intervallo accettabile” di bioequivalenza.

L’accettabilità questa variazione è stata stabilita in base al concetto che la variabilità individuale della risposta terapeutica è generalmente maggiore del range di variabilità fissato per il test di bioequivalenza.

Allen Roses, vicepresidente della linea genetica della GlaxoSmithKline, una delle maggiori case farmaceutiche mondiali, nel 2003 ha dichiarato¹ che “La maggior parte dei farmaci che produciamo, più del 90%, funziona solo tra il 30% e il 50% delle persone“.
In effetti, questa dichiarazione non dovrebbe sorprendere in quanto si potrebbe dire che è implicita nei concetti concetti di DL50 e DE50.

Diversi studiosi, tuttavia, hanno sottolineato il fatto che, almeno per alcuni farmaci aventi un indice terapeutico modesto, l’intervallo convenzionale di bioequivalenza potrebbe essere troppo ampio e quindi inadeguato a garantire con sufficiente affidabilità che due prodotti bioequivalenti siano anche terapeuticamente equivalenti.

E’ possibile quindi affermare che la metodologia utilizzata attualmente negli studi di bioequivalenza, consente di stimare la “bioequivalenza media” e la “bioequivalenza di popolazione” ma non consente di valutare la “bioequivalenza individuale”.

In base a questa considerazione il medico e il paziente che utilizzino un farmaco “bioequivalente” possono aspettarsi un risultato terapeutico “mediamente equivalente” nella popolazione complessiva degli utilizzatori, ma non è possibile fornire informazioni circa la probabilità che la risposta del singolo paziente alle due formulazioni diverse (farmaco di riferimento e generico bioequivalente) sia la stessa. Il problema è particolarmente rilevante per i farmaci destinati ad uso continuativo e caratterizzati da un modesto indice terapeutico.
Pur rimanendo quindi valido genericamente il concetto di sostituibilità tra il farmaco di riferimento e un farmaco generico bioequivalente è evidente come possa essere importante per il medico conoscere, per i singoli prodotti alternativi, il range di scostamento dei parametri di confronto onde poter eventualmente scegliere il prodotto che più si avvicina a quello di riferimento.

Da quanto discusso, è chiaro che il concetto di bioequivalenza non gode della proprietà transitiva: non è possibile concludere, senza una verifica diretta, che due prodotti, ciascuno bioequivalente con lo stesso standard di riferimento, siano bioequivalenti tra di loro. Purtroppo, il confronto diretto non è possibile in quanto i medicinali equivalenti sono confrontati unicamente con il medicinaleoriginator, e così l’interscambiabilità fra equivalenti è solo supposta.

¹Connor Steve, “Glaxo chief: Our drugs do not work on most patients”, in The Independent, 8 dicembre 2003.

il problema degli eccipienti

La normativa vigente, basata sul DL 323 del 1996 stabilisce che i generici debbano avere “la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche.”. La normativa non prevede la composizione degli eccipienti.

Il problema non è irrilevante, soprattutto per quanto riguarda forme farmaceutiche quali i granulati, le soluzioni orali, le compresse, le capsule, le preparazioni dermatologiche. E non si tratta solo di problematiche legate al rilascio del principio attivo, ma anche di problemi di allergia o di generica intolleranza ai diversi tipi di sostanza. 
L’aumentata diffusione di patologie che impongono restrizioni alimentari o di evitare determinate sostanze, ha fatto sì che si presti sempre più attenzione a questo problema.

La Ratiopharm è la più grande azienda farmaceutica tedesca, e la più importante realtà europea per lo sviluppo e la produzione dei medicinali equivalenti. Dai depliants informativi l’azienda afferma che più del 10% delle risorse umane è impegnato nel controllo qualità, con l’intento che i generici Ratiopharm possano vantare l’assoluta bioequivalenza rispetto ai corrispondenti farmaci di “marca”. La ditta in uno studio sulla bioequivalenza dei suoi farmaci ha dimostrato che i valori medi delle concentrazioni plasmatiche sono perfettamente sovrapponibili ai farmaci di “marca”. Gli studi presentati riguardano i medicinali riportati nella tabella seguente.

In base alla vigente normativa attuale è certamente possibile che due farmaci, pur essendo tra loro bioequivalenti dal punto di vista del principio attivo, possano presentare invece differenze e problemi notevoli per quanto riguarda la composizione dei loro eccipienti.
E’ possibile, ad esempio, che un medico prescriva un farmaco granulato ad un diabetico in quanto si è eccertato che il brand non contiene zucchero o altre sostanze nocive a quel particolare paziente; una sostituzione del medicinale fatta dal farmacista non al corrente della patologia del paziente, potrebbe invece sostituire quel prodotto con uno bioequivalente ma dolcificato con zucchero, con conseguente alterazione dell’equilibrio glicemico.

Sono parecchie altre le sostanze che impongono particolare attenzione: i pazienti affetti da morbo celiaco, ad esempio, devono evitare l’amido di grano (spesso utilizzato come eccipiente di compresse e capsule).
Anche altri dolcificanti (oltre allo zucchero) presentano controindicazioni per alcune categorie di pazienti: è noto ad esempio che la saccarina può indurre allergia crociata con i sulfamidici, e che l’aspartame è controindicato nei soggetti affetti da fenilchetunuria.

In mancanza di una regolamentazione che eviti le problematiche descritte, è quindi comprensibile e giustificabile la diffidenza che molti medici hanno verso i farmaci generici e verso la possibilità di sostituzione indifferenziata dei farmaci stessi tra di loro.

equivalenti terapeutici

Abbiamo accennato al fatto che gli equivalenti farmaceutici debbeno dimostrare la loro equivalenta terapeutica. In In realtà, sarebbe senz’altro possibile produrre perfetti equivalenti farmaceutici di un medicinale originator la cui protezione brevettuale è scaduta. In pratica si tratterebbe di mantenere la stessa composizione quali-quantitativa anche per gli eccipienti. Sebbene questo possa sembrare illecito perché sembrerebbe un’operazione equipollente alla commercializzazione di un prodotto identico ad un “originale”, e la legge vieta la copia servile (v. riquadro), queste riproduzioni “perfette” potrebbero essere allestite.

Tuttavia, secondo una pronuncia di Cassazione civile (sezione I, 27.2.2004, n. 3967) “[…] l’imitazione rilevante ai fini della concorrenza sleale per confondibilità non si identifica con la riproduzione di qualsiasi forma del prodotto altrui, ma solo con quella che cade sulle caratteristiche esteriori dotate di efficacia individualizzante e cioè idonee, proprio in virtù della loro capacità distintiva, a ricollegare il prodotto ad una determinata impresa“

Questo importa che essendo la confezione del medicinale equivalente del tutto differente da qualla dell’originator, non si pone il problema della copia servile o, più comunemente del falso.

D’altra parte, sebbene sia possibile produrre un equivalente farmaceutico, questo per essere tale deve avere la stessa qualità (o quantomeno la qualità deve essere sovrapponibile) dell’originale. Stessa granulometria, stessa percentuale di impurezze, stessa forma cristallina, ecc. Poiché il prodotto risultante, aspirante “perfetto equivalente farmaceutico” deve comunque superare le prove di bioequivalenza, tanto vale considerare anche formulazioni alternative che, nell’economia aziendale (necessità di un approvvigionamento sicuro, costi di trasporto, qualità, stoccaggio, ecc.), possono riuscire più convenienti.

differenze tecnologiche fra equivalente e originator

Un’associazione di consumatori statunitense, consumerlab.com, ha sottoposto alle sue analisi 2000 prodotti in commercio, e fra questi, nella primavera 2007, figura il bupropione a lento rilascio. L’originator è un farmaco della GSK, il Wellbutrin XL 300, al quale Teva aveva contrapposto il Budeprion XL 300.

Il fatto contestato dalla ConsumerLab è che nei loro test di dissoluzione, il tasso di rilascio del principio attivo era risultato più rapido: Budeprion rilasciava il 35% del bupropione nelle prime due ore, mentre il Wellbutrin ne rilasciava al massimo l’8%. Sulla questione è intervenuta anche la US Pharmacopeia (l’ente ufficiale cui spettano le standardizzazioni in questo settore), che ha riscontrato, sempre entro le prime due ore, un rilascio dal 25 al 50% del principio attivo nel generico e del 20% al massimo nella specialità medicinale.
Queste differenze furono prese a spiegazione di una possibile (non dimostrata) maggiore frequenza di effetti indesiderati nel prodotto generico, principalmente nausea e cefalea ma anche attacchi di panico e grave depressione.

Secondo la US Pharmacoeia, differenze di questo tipo tra farmaci a rilascio modificato sono comuni, in quanto dipendono dal sistema di rilascio stesso e, nel caso in specie, mentre il bupropione aveva perso la copertura brevettuale, il sistema di rilascio a membrana del Welbutrin era ancora sotto brevetto, ragion per cui Teva si era dovuta avvalere di un altro sistema, ovviamente con caratteristiche differenti [il problema non si può porre per l’Italia in quanto il nostro SSN prevede la copertura assistenziale solo per i farmaci protetti da brevetto di prodotto – v. DL 138/2002].

La Theva, ovviamente non ha contestato le differenze riscontrate ai test di dissoluzione; però, ha sottolineato come nei 12 mesi di commercializzazione del suo farmaco (con oltre 4,5 mln di confezioni eistate), il tasso delle segnalazioni era assolutamente sovrapponibile a quello di qualsiasi altro farmaco: 0,002%. Inoltre, si deve considerare che l’FDA non si basa su questo tipo di metodiche (tempi di rilascio in vitro) al momento di stabilire la bioequivalenza, bensì sui test di farmacocinetica e quindi sui livelli ematici del principio attivo, e la differenza in questa sede tra i due farmaci era stata ritenuta all’interno dei margini.